Fue el décimo rey de los mexicas y también el penúltimo tlatoani mexica, señor de Iztapalapa y hermano de Moctezuma Xocoyotzin. Su nombre significa literalmente "(el que) ha sido encargado (del cuidado de alguien)".

No se sabe con exactitud cuándo nació, pero se conoce que siempre se destacó por su gran capacidad como guerrero, como lo demostró en 1506 cuando era el gobernante o Señor de Iztapalapa, sometiendo a los mixtecos.

Cuitláhuac es hermano del emperador Moctezuma II y de Cacama, a quienes aconsejó desconfiar de Hernán Cortés, ya que no veía con buenos ojos a los españoles. Después de la matanza del Templo Mayor en 1520, los tres hermanos son hechos prisioneros junto con otros nobles.

Más tarde, es liberado por Cortés para tratar de convencer a la población para que cesaran las hostilidades. Sin embargo, Cuitláhuac organiza la guerra, solicita la ayuda a sus aliados de Tlaxcala y Cholula y logran ganar una gran batalla y hacer huir a los españoles en la llamada "Noche Triste" el 30 de junio de 1520.

Moctezuma muere antes de esta batalla y Cuitláhuac es coronado Emperador, pero muere a causa de la viruela en noviembre de 1520, la gran epidemia traída por los españoles, que ataca a la población.