Nació el 23 de noviembre de 1883 en Zapotlán actual Ciudad Guzmán, Jalisco.

Primero estudia Agricultura, pero después decide entrar a la Academia de San Carlos para estudiar Pintura.

Expone por primera vez en 1910, en una muestra colectiva, pero el movimiento revolucionario frena en gran medida la producción artística del país.

En 1922, José Vasconcelos es el Secretario de Educación y desde ahí impulsa el movimiento muralista, por lo que en ese año invita a José Clemente a pintar los murales de la Escuela Nacional Preparatoria, donde también participan entre otros David Alfaro Siqueiros y Diego Rivera, que junto con Orozco serían los tres grandes de la pintura mural mexicana.

Durante su estancia en los Estados Unidos (1927 a 1934), realiza importantes obras como "Las migraciones" y "Los sacrificios" en New Hampshir y el "Prometeo" en Cleremnt, California. A su regreso en 1934 pinta el mural "Katharsis" en el Palacio de Bellas Artes. Uno de sus trabajos más reconocidos son los frescos que realizó en el Hospicio Cabañas, en Guadalajara, Jalisco. En las paredes de la capilla plasma la historia de México y en la cúpula se encuentra una de sus obras más logradas: El hombre en llamas.

También realizó otros frescos en la Universidad y Palacio de Gobierno de esa ciudad. En 1940 realiza el mural "Dive Bomber" en el Museo de Arte Moderno de Nueva York y en 1946 es distinguido con el Premio Nacional de Artes y Ciencias. No sólo es importante su obra mural, también su obra de caballete, dibujos y grabados demuestran su gran maestría y oficio, Orozco es uno de los pintores más importantes dentro de la Escuela Mexicana de Pintura.

Falleció el 7 de septiembre de 1949 en Ciudad de México.