Nació en la ciudad de Guanajuato en 1811.

Después de la muerte de su padre se traslada a la ciudad de México, donde realiza sus estudios. Más tarde se va a la ciudad de Morelia. En 1835 da inicio a su actividad política en el partido liberal, junto a Melchor Ocampo, entablando una lucha contra los conservadores y el centralismo.

Interviene en la revolución que resulta del Plan de Ayutla, en 1854.

Como militar, destaca su capacidad de organización y liderazgo, se le conocía como el "Apóstol de la derrota", pues no importaban las derrotas, Santos Degollado siempre infundía nuevos ánimos a la tropa para seguir adelante.

Esta característica de Santos Degollado fue un gran apoyo para la defensa de la reforma y el establecimiento de la república. Santos Degollado ocupó varios cargos públicos: fue ministro de Guerra; gobernador de Jalisco; y ministro de Relaciones Exteriores.

Muere en los Llanos de Salazar, Estado de México, el 15 de junio de 1861, durante una batalla desigual en contra de los conservadores en el Estado de México.