Nace en Amozoc, Puebla el 12 de marzo de 1812, su padre era francés.

Estudia en la ciudad de México y ahí desempeña cargos menores en el gobierno. Se une a Juan Álvarez y se considera que Comonfort fue el principal promotor del plan de Ayutla. Comonfort se enfrenta a Santa Anna en Acapulco, donde se embarca para los Estados Unidos de Norteamérica con el propósito de conseguir fondos para la lucha.

En Nueva York recibe el apoyo de Gregorio Ajuria, quien le presta sesenta mil pesos y con ello compra armas. Ignacio regresa a Acapulco el 7 de diciembre de 1854. Llega a Michoacán y es nombrado General en jefe de las tropas de ese estado.

En octubre de 1855, el General Juan Álvarez lo nombra ministro de Guerra. El 11 de diciembre de ese año, es electo Presidente interino y el 1o de diciembre de 1857 presta juramento, ya como Presidente Constitucional.

Deja la presidencia el 21 de enero de 1858. Durante su gobierno, Miguel Lerdo de Tejada, su ministro de Hacienda, promulga la Ley del 25 de junio de 1856 sobre Desamortización de Bienes de Manos Muertas. Esta ley provoca fuertes reacciones por parte de los conservadores.

En 1857 la Constitución misma que ocasionó una violenta lucha entre conservadores y liberales, como el golpe de Estado encabezado por Félix Zuloaga quien, mediante el Plan de Tacubaya, obligó a Ignacio Comonfort a seguir en la presidencia, pero desconoció la Constitución. Comonfort mandó a su colaborador, Benito Juárez, a prisión. Posteriormente lo liberó y partió a Estados Unidos.

En 1861 la guerra civil de los Estados Unidos lo hace regresar a México.

En octubre de 1863 es nombrado general en jefe del Ejército Mexicano para reorganizar a las fuerzas armadas y se pudiera resistir a la Intervención francesa. El 13 de noviembre de ese mismo año, sale de campaña y cuando iba camino a Celaya, son atacados en Chamacuero por una guerrilla al mando de Sebastián Aguirre, Comonfort es herido y muere mientras era trasladado a Celaya.